乙肝慢性肝炎治疗的新目标
2006年我国《乙肝慢性肝炎防治指南》中慢治疗乙肝的总体目标是:极大程度地长期抑制或消除HBV,减轻肝脏细胞炎症、坏死及肝脏纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和预防肝脏失代偿,肝硬化、HCC以及合并症的产生,从而改善生活水平和延长存活时间。在“指南”建议下,我国治疗乙肝逐步进入规范化、防止和减少了药物所致“副效应”。但何时是停药的终点尚未明确,困扰着临床医患双方,通常情况下认为干扰素制剂治疗的疗程是6月—12月。核苷(酸)类似药物,乙肝“大三阳”慢乙肝要待HBVDNA检验不到,HBeAg/抗HBe血清学转换后持续治疗6—12个月,对乙肝小三阳慢性乙肝,有效患者治疗需2年,甚至更长。漫长的疗程缺乏有效的停药指标和规范的疗程,患者一句话“治疗需要多久?何时能停药?”,医生无言可答。“终生医治”长时间治疗不知何时了,所以在慢乙肝治疗上,一个相当重要的问题就是我们需要达到怎样的状况下才是医治的终点。
最近,慢性乙肝有3个重要的进展,表示慢性HBV感染医治的原则和医治终点将要进行重新认识和评定修改,
①HBVDNA水平≥104coples/ml是产生肝硬化、肝癌倂发症的一个相当强的独立预测因素,下降患者HBVDNA水平是防止产生肝硬化、肝癌的有效手段,可减少产生肝硬化、肝癌倂发症的风险。
②70%肝硬化、肝癌患者的HBeAg是阴性的,HBeAg阴性可能在某些患者病情是“静止”的,但仍有可以发生肝硬化和肝癌。并且绝大多数疾病息息相关的死亡发生于这种类型的患者之中。50岁以上才将HBeAg清除的患者,肝癌的发病率不会下降,应及早清除HBVDNA和HBeAg才是重点。
③另外一种发现慢性HBV感染乙肝患者ALT的水平与肝硬化、肝癌的关系,ALT水平接近正常范围上限与低于正常范围水平上限一半的乙肝患者相比产生肝硬化、肝癌的危机显著最高。上述3个方面的进展告诉我们慢乙肝治疗目标必须达到HBVDNA持续控制最低水平,最好低于PCR检测所无法测出的水平,及早促使HBeAg血清学转换,ALT也要低于正常范围上限的一半,即现在检验方法20u/l以下。
2009年4月22日—26日在丹麦首都哥本哈根市召开第44届(EASL)欧洲肝脏研究学会上,与会代表、肝病权威专家关于医治疗程,疗效预测及怎样设立抗病毒治疗终点进行了热烈的讨论:EASL提出了三个医治终点,
一是理想终点,即通过治疗HBSAg持续消失,伴或不伴HBSAg/抗HBs血清转换就能够终止抗病毒治疗,此终点适合HBeAg阳性或阴性的慢患者,既往认为慢性乙肝现在的乙肝抗病毒药物,使HBSAg消失是非常难的。在这次会议上有消息,采用干扰素治疗发生HBeAg血清转换的乙肝患者中3年后约30%的患者会有HBSAg消失,6年HBSAg消除率达45%。意大利学者报告:采用聚乙二醇干扰素制剂治疗96周,53%的患者出现HBeAg清除,停药5年的随访HBVDNA持久应答,始终<400coples/ml者,HBSAg清除率可达72%。更令人鼓舞的核苷酸药物坚持长时间治疗(≥5年)也可获得HBSAg的清除。二是满意的治疗终点,对于HBeAg阳性慢性乙肝如果不能达到理想治疗终点,出现HBeAg血清学转换称为满意的治疗终点,也是能够停药的指标。
三是有益的治疗终点,对无法达到HBeAg或HBSAg血清学转换的HBeAg阳性或阴性慢患者,如用核苷(酸)类似药物治疗,应维持HBVDNA水平达到检验不到结果,但无法停药。若采用干扰素制剂治疗达到一定疗程后,持续HBVDNA检验不到,也可停药观察,干扰素制剂治疗停药后仍有后续效应,因而停药后应长期随访。
达到怎样的治疗终点,怎样达到满意的治疗终点及理想的治疗终点,现在认为是能够预测的,能够经过乙肝患者治疗前基线HBVDNA和ALT水平估计持久性治疗效果。经过HBV基因型来预测干扰素制剂治疗的疗程。治疗期间的预测可视乙肝患者对治疗应答中HBVDNA降低的速度和幅度,HBeAg及HBSAg定量变化对治疗效果进行预测。慢性乙肝需要长期的乙肝治疗,对治疗效果的预测非常重要,经过预测一是能够实现个体化治疗,决定着任一乙肝患者该选择什么药物,需要多少疗程。二是提高乙肝患者的用药依从性,节约费用。三是现在非常重视HBSAg定量的观察,认为HBsAg定量观察既能够预测HBsAg血清转换,实现理想的治疗终点,还能够预测持续病毒学应答或复发。
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